临床试验方案修订对临床试验结果和经费的影响

医学试验提案是必要医学试验顺利有序卓有成效的某种程度，其一经制订并批文就应严格分派。在实际的医学试验卓有成效过程里面，有时对医学试验提案毕竟必要进行修改。但是，如果修改不够严厉的话，就确实影响到试验结果、试验间隔和试验经费。

长久以来，对于制剂公司和CRO公司而言，因医学试验提案的修改而引发的开发计划外的提从前、里面断和花费都是很大的挑战。尽管拥有严格和深入的内部甄别和批文流程，大多数刊印的提案还是则会修改多次，都有是III期研究工作。

美国塔夫茨药物技术开发研究工作里面心(Tufts CSDD)与15家大里面型制剂公司和CRO公司合作开发，搜集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的世界性医学试验提案，并对都可的984次提案修加以改进行分析，以了解如何管理和提很高开发计划外的大量花费，以及对已刊印提案做重大改变而引发的研究工作提从前情况。具体见表1。

研究工作只分析了重大突破的、世界性性的提案修改。即在世界性范围内、经过委员则会或者监管独立机构批文后，还需内部批文的才能实行的修改。仅有局限于某个国家所的修改被忽略在外。

积极参与这项研究工作的公司还包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验提案里面，有57%经历了至少一次的重大突破修改，少于每个提案有2.1次重大突破修改，其里面31个提案修改次数多达5次。另外，I期、II期和III期提案的少于修改次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有重大突破修改里面，2015年数据为45%被积极参与的公司看做“部分”或“完全”可以能避免的。可以能避免的修改还包括：详细设计缺陷、叙述从前后不一致以及入组标准不可行。这类修改在2010年的研究工作提案里面%-为33%。另外，每3个重大突破修改里面就有1个被定义为“完全不确实避免”，还包括生产厂上的变化和监管独立机构建议的修改。见表2。

重大突破修改大多数发生在入组之前(62%)，其里面23%发生在首名人则会第一次药物从前。15%的重大突破修改发生在停止入组后。就修改发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为监管独立机构的建议而进行的，另外有6%是由于主要研究工所作的原因。

修改使得研究工作时长延至，整体研究工作持续时长和药物间隔分别少于提很高了18%和64%。少于来看，与没有修改提案的研究工作相比，发生至少1次重大突破修改的研究工作持续时长要长3个月(580天vs 490天)。

从生产厂成本来看，修改后的研究工作提案通常比未修改从前实际筛选和入组患者数明显提很高。另外，重大突破修改的实行需花费生产厂成本，II期和III期提案的1次修改所涉及到的实际上费里面位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

重大突破修改既则会对筛选和入组起到不遗余力的作用，但也则会产生非常慢的药物间隔和非常很高的费。本研究工作显示，一个类似于的修改则会提很高65天的研究工作间隔(里面位值)。提很高的时长里，46%用于分派所需的改变。而总时长表的43%与获得很高管层以及委员则会批文相研究工作结果显示，III期研究工作的一项重大突破修改的生产厂成本的里面位值是53.5万美元，比在此之从前预期的要很高。这个位数仅有反映实际上生产厂成本，而且因为积极参与调查的公司只报告了部分生产厂成本，这个位数并不完整。修改提案引发的最很高的实际上生产厂成本是变非常零售商合同以及额外偿还给委员则会的费。而因此提很高的间接生产厂成本却是远很高于实际上生产厂成本。据预估获得成功技术开发一个新药的费(实际上生产厂成本补足与医学技术开发的人力和设施相关的生产厂成本)，实行一项III期研究工作提案的重大突破修改引发的间接生产厂成本的总人数比实际上生产厂成本很高3-4倍。

提案修改延至了医学工作持续的时长，最大的回报是提从前了市场上应用新的治疗步骤和那些需得到这些本品的患者的时长。很多公司都已经意识到，应提很高大量修改提案的情形发生。

要提很高不致的提案修改，要对中上游的研制开发计划和详细设计过程进行举足轻重的加以改进。目从前越来越多的公司采用预测性的分析，以在早期决策之前帮助提很高提案修改频谱。针对提案修改卓有成效近期研究工作，还包括评量提案修改分派对时长影响，对研究工作里面心分派高效率颗粒度分析，以及了解积极参与研究工作的人则会的经验。

近期的药物技术开发处于非常很高的风险、非常低的高效率和非常很高的外资环境里面，提很高确实避免的提案修改，可以节省时长和费，这样一来人力的重新分配，并推动研究工作非常很高效的分派。

(缺少：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，所作：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 程序代码：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原意刊登于《国际本品检查时序研究工作》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5