临床试验方案修订对临床试验结果和费用的冲击

乳腺癌提议是确保乳腺癌顺利基本积极开展的之前提，其可不制订并许可就应严密指派。在具体的乳腺癌积极开展全过程中，有时对乳腺癌提议确实必要透过修订版。但是，如果修订版不够谨慎的话，就可能因素到试验结果、试验生命期和试验经费。

长期以来，对于制药子公司和CRO子公司而言，因乳腺癌提议的修订版而可能会的计划外的推迟、终止和服务费都是更大的挑战。尽管具备严密和险恶的内部审核和许可流程，大多近初版的提议还是就会修订版多次，值得注意是III期近据归纳。

美国塔夫茨口服开发近据归纳中心(Tufts CSDD)与15家大中型制药子公司和CRO子公司合作关系，整理2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球乳腺癌提议，并对除此以外的984次提议修订版透过归纳，以了解到如何管理和减小计划外的大量服务费，以及对已初版提议继续做根本性改变而可能会的近据归纳推迟情况。具体见表1。

近据归纳只归纳了更进一步的、全球性的提议修订版。即在全球仅限于、经过委员就会或者管控部门许可后，还须要内部许可的才能实施的修订版。均局限于某个国家的修订版被排除长年。

积极参与这项近据归纳的子公司都有有艾伯维、Alexion、安进、安斯世昌、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验提议中，有57%随之而来了大概一次的更进一步修订版，大约每个提议有2.1次更进一步修订版，其中31个提议修订版次近超过5次。另外，I期、II期和III期提议的大约修订版次近分别是2.2、2.3和1.9次。

所有更进一步修订版中，2015年近据为45%被积极参与的子公司视之为“部分”或“完全”可以可能会的。可以可能会的修订版都有：提议设计缺陷、记述之前后不相符以及入组规格不可行。这类修订版在2010年的近据归纳提议中比例为33%。另外，每3个更进一步修订版中就有1个被并不一定为“完全不不致”，都有生产上的变动和管控部门尽快的修订版。见表2。

更进一步修订版大多近发生在入组阶段(62%)，其中23%发生在首名实验者第一次药物之前。15%的更进一步修订版发生在暂缓入组后。就修订版发起人而言，74%由冬奥方发起，20%是因为管控部门的尽快而透过的，另外有6%是由于主要近据归纳者的原因。

修订版使得近据归纳一段时间延展，整体近据归纳停留一段时间和药物生命期分别大约缩减了18%和64%。大约来看，与没有修订版提议的近据归纳相比较，发生大概1次更进一步修订版的近据归纳停留一段时间要长3个同年(580天vs 490天)。

从开发成本来看，修订版后的近据归纳提议通常比未修订版之前具体选取和入组患者近明显缩减。另外，更进一步修订版的实施须要服务费开发成本，II期和III期提议的1次修订版所涉及到的从外部服务费中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

更进一步修订版既就会对选取和入组发挥积极的发挥作用，但也就会造成较长的药物生命期和极较高的服务费。本近据归纳说明了，一个典型的修订版就会缩减65天的近据归纳生命期(中位值)。缩减的一段时间内都，46%用于指派所须要的改变。而总一段时间表的43%与获得极高管层以及委员就会许可相近据归纳结果说明了，III期近据归纳的一项更进一步修订版的开发成本的中位值是53.5万美元，比最初预期的要极高。这个二进制均反映从外部开发成本，而且因为积极参与实地调查的子公司只研究报告了部分开发成本，这个二进制并不值得注意。修订版提议可能会的最极高的从外部开发成本是变更供应商合同以及额外支付给委员就会的服务费。而因此缩减的间接开发成本无疑远极高于从外部开发成本。据估算成功开发一个新药的服务费(从外部开发成本加上与医学开发的人力和设施方面的开发成本)，实施一项III期近据归纳提议的更进一步修订版可能会的间接开发成本的总近比从外部开发成本极高3-4倍。

提议修订版延展了医学近据归纳接下来的一段时间，最小的获益是推迟了市场需求上应用取而代之治疗方法和那些须要受益这些药物的患者的一段时间。很多子公司都已经意识到，应减小大量修订版提议的情况发生。

要减小不必要的提议修订版，要对上游的研发计划和提议设计全过程透过重要的改进型。目之前越发多的子公司采用预测性的归纳，以在中期决策阶段帮助减小提议修改频带。针对提议修订版积极开展后续近据归纳，都有审核提议修订版指派对一段时间因素，对近据归纳中心指派开发成本外层度归纳，以及了解到积极参与近据归纳的实验者的经验。

当之前的口服开发处于极较高的风险、更较高的开发成本和极较高的投资者环境中，减小不致的提议修订版，可以节省一段时间和服务费，理论上资源的重新分配，并主导近据归纳极较高效的指派。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 载入：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

译者刊登于《全球性药物检查动态近据归纳》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5